Citas bibligráficas
Espinoza, R., (2021). Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas [Universidade Estadual de Campinas]. https://renati.sunedu.gob.pe/handle/sunedu/3146932https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064
Espinoza, R., Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas []. BR: Universidade Estadual de Campinas; 2021. https://renati.sunedu.gob.pe/handle/sunedu/3146932https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064
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title = "Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas",
author = "Espinoza Chávez, Rocío Marisol",
publisher = "Universidade Estadual de Campinas",
year = "2021"
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A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada que tem se expandido em diversas partes do globo, tornando-se preocupação mundial por não contar, na atualidade, com a existência de um fármaco que seja eficaz em todas as fases da doença e por afetar, principalmente, populações vulneráveis, com difícil acesso ao diagnóstico e tratamento, condições nas quais a doença pode chegar a ser mortal. Assim, mediante uma abordagem baseada no desenho e otimização de compostos por estratégias da química medicinal, em duas series estudadas em paralelo, imidazol-piperazina e benzimidazólica, buscou-se descobrir novos compostos ativos contra o Trypanosoma cruzi, parasita causador da doença de Chagas, e contribuir à descoberta de novos fármacos para combatê-la. A série imidazólica, desenvolvida como subclasse de uma série explorada previamente pelo grupo de pesquisa, foi estudada com o objetivo de construir a relação estrutura-atividade da série, baseada no perfil biológico contra o T. cruzi, assim como perfilar compostos metabolicamente estáveis mediante uma exploração robusta com diferentes modificações estruturais. A série benzimidazólica, amplamente estudada no grupo de pesquisas com um bom perfil inibitório contra a enzima cruzaína e o T. cruzi, foi estudada com o objetivo de otimizar o perfil metabólico, sem perder atividade biológica, mediante uma abordagem baseada em três considerações: análise da exploração prévia, de pontos susceptíveis ao metabolismo e de inspeção por docagem molecular. Deste modo, foram sintetizados 63 compostos finais correspondentes às duas séries: imidazol-piperazina e benzimidazólica. Os compostos que mais destacaram não apresentaram citotoxicidade em células de mamíferos, obtiveram valores de IC₅₀ < 10 µM contra o T. cruzi e boa estabilidade metabólica, segundo valores de clearance microssomal in vitro (CLintᵢₙₜ,ᵤ,ᴍ ~ 30 L/h/kg e CLᵢₙₜ,ᵤ,H ~ 1,6 L/h/kg), sendo dois compostos selecionados para avaliação de parasitemia. Assim, os derivados selecionados, correspondentes à série imidazol-piperazina, 129 e 130, reduziram a parasitemia em até 51% e 38%, respectivamente, em uma dose de 150mg/kg no pico máximo de infecção, contudo obtiveram uma redução de parasitemia menor do que a obtida pelo fármaco Benznidazol, 98%, revelando que são bons compostos protótipos, mas que precisam ser otimizados estruturalmente para melhorar o perfil farmacocinético, o qual pode ser o responsável pela parasitemia obtida.
Fichero | Descripción | Tamaño | Formato | |
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