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Dias, Luiz Carlos
Espinoza Chávez, Rocío Marisol
2022-05-20T20:16:11Z
2022-05-20T20:16:11Z
2021
https://renati.sunedu.gob.pe/handle/sunedu/3146932
https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064
Descargue el texto completo en el repositorio institucional de la Universidade Estadual de Campinas: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064 (es_PE)
El proyecto consistió en el diseño, síntesis, optimización y evaluación biológica de compuestos con actividad anti-T. cruzi, parásito causador de la enfermedad de Chagas, utilizando estrategias de química medicinal y síntesis. La exploración desarrollada abarcó dos series de estudio: benzimidazólica e imidazólica, las cuales fueron estudiadas en paralelo, considerando la evaluación de parámetros biológicos in vitro como: actividad anti-tripanocida, citotoxicidad, lipofilicidad (elogD), permeabilidad (PAMPA) y clearance microsomal intrínseco; además de la evaluación de parasitemia en ensayos in vivo para compuestos con mejor perfil biológico preliminar. Los compuestos con mejor perfil biológico considerando una optimización multi-paramétrica presentaron valores de actividad in vitro de IC₅₀ < 10 μM contra el T. cruzi y valores de clearance microsomal intrínseco de CLᵢₙₜ,ᴍ ~ 30 L/h/kg y CLᵢₙₜ,H ~ 1.6 L/h/kg. Los resultados de parasitemia demostraron que para dos compuestos seleccionados correspondientes a la serie imidazólica, se consigue una reducción del 51% y 38% a una dosis de 150mg/kg en ratones femeninos Swiss. A pesar de tratarse de porcentajes menores al obtenido con el fármaco comercial Benznidazol (98%), evidencian la importancia de la serie de estudio para posteriores exploraciones que permitan mejorar el perfil farmacocinético y conseguir una mayor tasa de reducción de parasitemia in vivo. (es_PE)
A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada que tem se expandido em diversas partes do globo, tornando-se preocupação mundial por não contar, na atualidade, com a existência de um fármaco que seja eficaz em todas as fases da doença e por afetar, principalmente, populações vulneráveis, com difícil acesso ao diagnóstico e tratamento, condições nas quais a doença pode chegar a ser mortal. Assim, mediante uma abordagem baseada no desenho e otimização de compostos por estratégias da química medicinal, em duas series estudadas em paralelo, imidazol-piperazina e benzimidazólica, buscou-se descobrir novos compostos ativos contra o Trypanosoma cruzi, parasita causador da doença de Chagas, e contribuir à descoberta de novos fármacos para combatê-la. A série imidazólica, desenvolvida como subclasse de uma série explorada previamente pelo grupo de pesquisa, foi estudada com o objetivo de construir a relação estrutura-atividade da série, baseada no perfil biológico contra o T. cruzi, assim como perfilar compostos metabolicamente estáveis mediante uma exploração robusta com diferentes modificações estruturais. A série benzimidazólica, amplamente estudada no grupo de pesquisas com um bom perfil inibitório contra a enzima cruzaína e o T. cruzi, foi estudada com o objetivo de otimizar o perfil metabólico, sem perder atividade biológica, mediante uma abordagem baseada em três considerações: análise da exploração prévia, de pontos susceptíveis ao metabolismo e de inspeção por docagem molecular. Deste modo, foram sintetizados 63 compostos finais correspondentes às duas séries: imidazol-piperazina e benzimidazólica. Os compostos que mais destacaram não apresentaram citotoxicidade em células de mamíferos, obtiveram valores de IC₅₀ < 10 µM contra o T. cruzi e boa estabilidade metabólica, segundo valores de clearance microssomal in vitro (CLintᵢₙₜ,ᵤ,ᴍ ~ 30 L/h/kg e CLᵢₙₜ,ᵤ,H ~ 1,6 L/h/kg), sendo dois compostos selecionados para avaliação de parasitemia. Assim, os derivados selecionados, correspondentes à série imidazol-piperazina, 129 e 130, reduziram a parasitemia em até 51% e 38%, respectivamente, em uma dose de 150mg/kg no pico máximo de infecção, contudo obtiveram uma redução de parasitemia menor do que a obtida pelo fármaco Benznidazol, 98%, revelando que são bons compostos protótipos, mas que precisam ser otimizados estruturalmente para melhorar o perfil farmacocinético, o qual pode ser o responsável pela parasitemia obtida. (pt_BR)
Brasil. Ministério da Educação. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) (es_PE)
application/pdf (es_PE)
por (es_PE)
Universidade Estadual de Campinas (es_PE)
info:eu-repo/semantics/openAccess (es_PE)
Superintendencia Nacional de Educación Superior Universitaria - SUNEDU (es_PE)
Registro Nacional de Trabajos de Investigación - RENATI (es_PE)
Enfermedad de Chagas (es_PE)
Química farmacéutica (es_PE)
Optimización estructural (es_PE)
Exploración multiparamétrica (es_PE)
Síntesis (Química orgánica) (es_PE)
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas (es_PE)
Optimización de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra la enfermedad de Chagas (es_PE)
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis (es_PE)
Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química (es_PE)
Química (es_PE)
Doctora en Ciencias (es_PE)
BR (es_PE)
https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.04.01 (es_PE)
http://purl.org/pe-repo/renati/level#doctor (es_PE)
https://orcid.org/0000-0003-0628-9928 (es_PE)
46830907
Dias, Luiz Carlos
Gonçalves Salles Junior, Airton
Cormanich, Rodrigo Antonio
Perez, Carla Cristina
Manssour Fraga, Carlos Alberto
http://purl.org/pe-repo/renati/type#tesis (es_PE)

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