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Title: Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas
Other Titles: Optimización de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra la enfermedad de Chagas
Advisor(s): Dias, Luiz Carlos
OCDE field: https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#1.04.01
Issue Date: 2021
Institution: Universidade Estadual de Campinas
Abstract: El proyecto consistió en el diseño, síntesis, optimización y evaluación biológica de compuestos con actividad anti-T. cruzi, parásito causador de la enfermedad de Chagas, utilizando estrategias de química medicinal y síntesis. La exploración desarrollada abarcó dos series de estudio: benzimidazólica e imidazólica, las cuales fueron estudiadas en paralelo, considerando la evaluación de parámetros biológicos in vitro como: actividad anti-tripanocida, citotoxicidad, lipofilicidad (elogD), permeabilidad (PAMPA) y clearance microsomal intrínseco; además de la evaluación de parasitemia en ensayos in vivo para compuestos con mejor perfil biológico preliminar. Los compuestos con mejor perfil biológico considerando una optimización multi-paramétrica presentaron valores de actividad in vitro de IC₅₀ < 10 μM contra el T. cruzi y valores de clearance microsomal intrínseco de CLᵢₙₜ,ᴍ ~ 30 L/h/kg y CLᵢₙₜ,H ~ 1.6 L/h/kg. Los resultados de parasitemia demostraron que para dos compuestos seleccionados correspondientes a la serie imidazólica, se consigue una reducción del 51% y 38% a una dosis de 150mg/kg en ratones femeninos Swiss. A pesar de tratarse de porcentajes menores al obtenido con el fármaco comercial Benznidazol (98%), evidencian la importancia de la serie de estudio para posteriores exploraciones que permitan mejorar el perfil farmacocinético y conseguir una mayor tasa de reducción de parasitemia in vivo.

A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada que tem se expandido em diversas partes do globo, tornando-se preocupação mundial por não contar, na atualidade, com a existência de um fármaco que seja eficaz em todas as fases da doença e por afetar, principalmente, populações vulneráveis, com difícil acesso ao diagnóstico e tratamento, condições nas quais a doença pode chegar a ser mortal. Assim, mediante uma abordagem baseada no desenho e otimização de compostos por estratégias da química medicinal, em duas series estudadas em paralelo, imidazol-piperazina e benzimidazólica, buscou-se descobrir novos compostos ativos contra o Trypanosoma cruzi, parasita causador da doença de Chagas, e contribuir à descoberta de novos fármacos para combatê-la. A série imidazólica, desenvolvida como subclasse de uma série explorada previamente pelo grupo de pesquisa, foi estudada com o objetivo de construir a relação estrutura-atividade da série, baseada no perfil biológico contra o T. cruzi, assim como perfilar compostos metabolicamente estáveis mediante uma exploração robusta com diferentes modificações estruturais. A série benzimidazólica, amplamente estudada no grupo de pesquisas com um bom perfil inibitório contra a enzima cruzaína e o T. cruzi, foi estudada com o objetivo de otimizar o perfil metabólico, sem perder atividade biológica, mediante uma abordagem baseada em três considerações: análise da exploração prévia, de pontos susceptíveis ao metabolismo e de inspeção por docagem molecular. Deste modo, foram sintetizados 63 compostos finais correspondentes às duas séries: imidazol-piperazina e benzimidazólica. Os compostos que mais destacaram não apresentaram citotoxicidade em células de mamíferos, obtiveram valores de IC₅₀ < 10 µM contra o T. cruzi e boa estabilidade metabólica, segundo valores de clearance microssomal in vitro (CLintᵢₙₜ,ᵤ,ᴍ ~ 30 L/h/kg e CLᵢₙₜ,ᵤ,H ~ 1,6 L/h/kg), sendo dois compostos selecionados para avaliação de parasitemia. Assim, os derivados selecionados, correspondentes à série imidazol-piperazina, 129 e 130, reduziram a parasitemia em até 51% e 38%, respectivamente, em uma dose de 150mg/kg no pico máximo de infecção, contudo obtiveram uma redução de parasitemia menor do que a obtida pelo fármaco Benznidazol, 98%, revelando que são bons compostos protótipos, mas que precisam ser otimizados estruturalmente para melhorar o perfil farmacocinético, o qual pode ser o responsável pela parasitemia obtida.
Note: Descargue el texto completo en el repositorio institucional de la Universidade Estadual de Campinas: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3064
Discipline: Química
Grade or title grantor: Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química
Grade or title: Doctora en Ciencias
Juror: Dias, Luiz Carlos; Gonçalves Salles Junior, Airton; Cormanich, Rodrigo Antonio; Perez, Carla Cristina; Manssour Fraga, Carlos Alberto
Register date: 20-May-2022

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