Mesoscale Models for the Study of Emergent Behaviors Arising from Protein Interactions

Abstract

Proteins are versatile biopolymers in living systems that show a great diversity of functions based on the order of their amino acids. Many protein functions, whether mechanical or regulatory, emerge from interactions with other proteins and macromolecules. This dissertation describes the development and adaptation of new computational models to investigate structural and dynamic properties of protein interactions. Two main systems were investigated: the regulation of the actin cytoskeleton and the control of DNA transcription by nuclear factor B (NF-kB). During the study of the regulation of the actin cytoskeleton, mechanical and dynamic properties were estimated using polymer theory. A simplified model of actin filament polymerization was developed. Through simulations, it was shown that actin networks containing Arp2/3 undergo abrupt releases of tension. For the study of DNA interactions with proteins, a new procedure was implemented to simulate protein and DNA dynamics in mesoscopic systems, accelerating the simulation speed 30 times compared to previous methods. This model was used to understand the affinity of the NF-κB heterodimer for DNA compared to the NF-κB homodimer.

Las proteínas son biopolímeros versátiles en sistemas vivos que muestran una gran diversidad de funciones basadas en el orden de sus aminoácidos. Muchas funciones de las proteínas ya sean mecánicas o regulatorias, emergen de las interacciones con otras proteínas y macromoléculas. Esta disertación describe el desarrollo y adaptación de nuevos modelos computacionales para investigar propiedades estructurales y dinámicas de las interacciones proteicas. Se investigaron dos sistemas principales: la regulación del citoesqueleto de actina y el control de la transcripción del ADN por el factor nuclear B (NF-kB). Durante el estudio de la regulación del citoesqueleto de actina, se estimaron propiedades mecánicas y dinámicas utilizando teoría de polímeros. Se desarrolló un modelo simplificado de polimerización de filamentos de actina. A través de simulaciones, se demostró que las redes de actina que contienen Arp2/3 experimentan liberaciones bruscas de tensión. Para el estudio de interacciones de ADN con proteínas, se implementó un nuevo procedimiento para simular la dinámica de proteínas y ADN en sistemas mesoscópicos, acelerando la velocidad de simulación 30 veces en comparación con métodos anteriores. Se utilizó este modelo para entender la afinidad del heterodímero NF-kB con ADN en comparación con el homodímero NF-kB.