Formación de biopelículas y mortalidad en candidemias de pacientes oncológicos en un centro de referencia en Perú

Abstract

Introducción. La candidemia, micosis invasiva más frecuentes a nivel mundial, ha duplicado su incidencia en las últimas décadas y tiene una alta tasa de mortalidad, sobre todo en pacientes con cáncer que presentan frecuentemente estados de inmunosupresión. Además, las características intrínsecas de cada levadura infectante de Candida puede influir en el desarrollo y curso clínico de la enfermedad. Algunas cepas de Candida tienen la capacidad de producir biopelículas lo que constituye un mecanismo que limita la acción de los agentes antifúngicos y la respuesta inmune del huésped. Existen conocidos factores de riesgo asociados a la mortalidad de estas micosis invasivas; sin embargo, hay evidencia limitada y contradictoria sobre el rol de la formación de biopelículas y el riesgo de muerte. Pregunta de investigación. ¿Los pacientes con candidemia causada por cepas formadoras de biopelículas presentan mayor mortalidad que los pacientes con candidemia causada por cepas no formadoras de biopelículas? Materiales y métodos. Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva. Se estudiaron 140 casos de candidemia diagnosticadas en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) entre junio del 2015 y octubre del 2017. Los datos fueron recogidos de las historias clínicas y los registros del Laboratorio de Microbiología del INEN. Además, se realizó el ensayo de producción de biopelículas en las cepas recolectadas durante el periodo de estudio. Se hizo el seguimiento de los casos a partir del diagnóstico de candidemia durante 30 días hasta la muerte o alta médica. Se estimó el Hazard Ratio (HR) de muerte como medida de asociación entre la formación de biopelículas y la mortalidad mediante el análisis de regresión de Cox bivariado y de múltiples variables. En el análisis se considero potenciales variables confusoras y el nivel de significancia fue de p < 0.05. Resultados. En el primer día de seguimiento post diagnóstico se observó una muy alta mortalidad (17/21=81.0%) entre los pacientes que no fueron tratados ni con antifúngicos ni con antibacterianos. El alto nivel de formación de biopelículas mostró asociación a un mayor riesgo instantáneo de muerte (HR 3.92; p=0.022) y no se modificó al ajustar por otras covariables (HR 6.59; p=0.003). Además, el riesgo instantáneo de muerte se encontró asociado a una mayor edad (16–59 años con HR 4.27; p=0.003 y 60+ años con HR 5.88; p=0.001 comparados a 0-15 años), presencia de alguna comorbilidad (HR 2.72; p=0.001) y procedencia de la emergencia hospitalaria (HR 7.58; p<0.001). Conclusiones. La consistencia de la asociación observada entre la candidemia con formación de biopelículas in vitro y un mayor riesgo de muerte es un nivel más de evidencia de una posible asociación causal. El análisis de sobrevida permitió asegurar una adecuada evaluación del real riesgo de muerte que tenían los pacientes desde su ingreso a la cohorte. La adultez, tener más 15 años, la presencia de comorbilidades y la procedencia de la emergencia hospitalaria representaron la condición clínica frágil de los pacientes asociándose a un mayor riesgo de muerte.

Introduction. Candidemia, the most common invasive mycosis worldwide, has doubled its incidence in recent decades and has a high mortality rate, especially in cancer patients who frequently present states of immunosuppression. In addition, the intrinsic characteristics of each infecting Candida yeast may influence the development and clinical course of the disease. Some strains of Candida have the ability to produce biofilms, which is a mechanism that limits the action of antifungal agents and the host's immune response. There are known risk factors associated with mortality from these invasive mycoses; however, there is limited and contradictory evidence on the role of biofilm formation and the risk of death. Research question. Do patients with candidemia caused by biofilm-forming strains have higher mortality than patients with candidemia caused by non-biofilm-forming strains? Materials and methods. A retrospective cohort study was performed. 140 cases of candidemia diagnosed at the Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas (INEN) between June 2015 and October 2017 were studied. Data were collected from medical records and records of the INEN Microbiology Laboratory. In addition, the biofilm production test was carried out on the strains collected during the study period. The cases were followed up from the diagnosis of candidemia for 30 days until death or medical discharge. The Hazard Ratio (HR) of death was estimated as a measure of association between biofilm formation and mortality using bivariate and multivariate Cox regression analysis. Potential confounding variables were considered in the analysis and the level of significance was p < 0.05. Results. On the first day of post-diagnosis follow-up, a very high mortality was observed (17/21=81.0%) among the patients who were not treated with either antifungal or antibacterial. The high level of biofilm formation was associated with a higher instantaneous risk of death (HR 3.92; p=0.022) and did not change when adjusting for other covariates (HR 6.59; p=0.003). In addition, the instantaneous risk of death was found to be associated with greater age (16-59 years with HR 4.27; p=0.003 and 60+ years with HR 5.88; p=0.001 compared to 0-15 years), presence of some comorbidity (HR 2.72; p=0.001) and origin of the hospital emergency (HR 7.58; p<0.001). Conclusions. The consistency of the observed association between candidemia with in vitro biofilm formation and increased risk of death is one more level of evidence for a possible causal association. The survival analysis made it possible to ensure an adequate evaluation of the real risk of death that the patients had since their entry into the cohort. Adulthood, being over 15 years old, the presence of comorbidities and the origin of the hospital emergency represented the fragile clinical condition of the patients, associated with a higher risk of death.