Disbiosis intestinal producida por excretado-secretado de fasciola hepatica, independiente de ácidos biliares

Abstract

Fasciolasis es una enfermedad causada por Fasciola hepatica, un parásito globalmente distribuido. El helminto ingresa a través del sistema digestivo y se aloja en los conductos biliares. En fase crónica, la infección produce afecciones hepáticas. El parásito puede residir en el hígado por décadas, pues ha generado mecanismos para evadir al sistema inmune del hospedero. Por ejemplo, productos de su excretado/secretado (E/S) inhiben la capacidad de presentación de antígenos de células dendríticas, la activación de células T y respuestas proinflamatorias. Esto sugeriría que el parásito influye sobre diferentes órganos mediante la liberación del E/S al sistema circulatorio. En ese sentido, el eje hígado-intestino-microbiota podría alterarse si es que un patógeno puede modular la respuesta inmune del intestino. No obstante, se ha determinado que afecciones hepáticas como cirrosis y hepatocarcinoma - ambas consecuencias de fasciolasis - generan disbiosis intestinal debido al cambio en la composición de los ácidos biliares, un importante regulador de la microbiota. Sin embargo, se desconoce si el E/S de F. hepatica puede alterar la microbiota intestinal. Dado que el E/S de F. hepatica tiene un efecto sistémico, es probable que esta modulación también ocurra a nivel intestinal, pues se ha demostrado que sus componentes, que modulan la respuesta inmune, se transportan por el torrente sanguíneo y conductos biliares hasta el intestino. Asimismo, otros helmintos intestinales pueden afectar la microbiota mediante su E/S. Por ello, el presente trabajo analizará la capacidad del E/S de F. hepatica de generar disbiosis, independiente del efecto de ácidos biliares. Para confirmar que la alteración en la abundancia y composición de la microbiota intestinal se debería al transporte del E/S por el sistema circulatorio, se proponen dos aproximaciones: primero, inyectar E/S de F. hepatica en ratones por un periodo determinado, y analizar el contenido fecal para determinar la composición de la microbiota intestinal antes y después de la inyección. Asimismo, para aislar el efecto de la liberación de E/S al torrente sanguíneo durante una infección in vivo de otros efectos locales o sistémicos, se propone evaluar el cambio en la microbiota a partir de un sistema parabionte con ratones infectados y no infectados.

Fascioliasis is a disease caused by Fasciola hepatica, a globally distributed parasite. The helminth enters through the digestive system and settles in the bile ducts. In the chronic phase, the infection causes liver disease. The parasite can reside in the liver for decades, as it has generated mechanisms to evade the host immune system. For example, its excretory-secretory products (ESPs) inhibit the antigen-presenting capacity of dendritic cells, T-cell activation and proinflammatory responses. This would suggest that the parasite influences different organs through the release of ESPs into the circulatory system. In that sense, the liver-gut-microbiota axis might be altered if a pathogen can modulate the gut immune response. However, it has been determined that liver conditions such as cirrhosis and hepatocarcinoma - both consequences of fasciolasis - generate intestinal dysbiosis due to a change in the composition of bile acids, an important microbiota regulator. However, it is unknown whether or how F. hepatica ESPs can alter the intestinal microbiota. Since F. hepatica ESPs have a systemic effect, it is likely that this modulation also occurs at the intestinal level, as its components, that have been shown to modulate the immune response, are transported through the bloodstream and bile ducts to the intestine. Likewise, other intestinal helminths can affect the microbiota by means of their ESPs. Therefore, the present work will analyze the ability of F. hepatica ESPs to generate dysbiosis, independent of the effect of bile acids. To confirm that both the alteration in the abundance and composition of the gut microbiota are explained, at least partially, by the transport of the ESPs through the circulatory system, two approaches are proposed: first, to inject F. hepatica ESPs into mice for a given period, and to analyze the fecal contents to determine the gut microbiota composition before and after injection. In addition, to isolate the effect of ESPs release into the bloodstream during an in vivo infection from other local or systemic effects, we propose to evaluate the change in the microbiota using a parabiotic system with infected and uninfected mice.