Cassures induites par les stress, rôle dans l'instabilité génomique et dans la progression tumorale

Abstract

Analiza los mecanismos implicados en la formación de reordenamientos cromosómicos asociados a la progresión tumoral , más específicamente , al papel de los sitios frágiles comunes (SFC) que son loci cromosómicos donde roturas se producen cuando cultivamos las células en condiciones de estrés. Mostramos que esos reordenamientos pueden ser iniciados en vivo por eventos en los SFC, como en la amplificación del gen PIP1, a nivel del sitio frágil FRA7I. También identificamos y clonamos el SFC Fra6C1 (ratón) y su ortólogo humano FRA4F (4q22), en una región de sintenia de 7Mb que abarca el gen Grid2. En varios canceres, se observa deleciones en esta región, indicando que FRA4F podría actuar en el desarrollo de la carcinogénesis. Finalmente, nos interesamos a las consecuencias celulares de un arresto prolongado en mitosis (resultante de la destrucción del huso mitótico). Demostramos que un arresto tal provoca roturas cromosómicas dependientes de BubR1 y permite acoplar el punto de control poco eficaz del huso mitótico al punto de control más potente de los daños del ADN. Las células deficientes de dicho punto de control siguen sus ciclos y pueden adquirir , en un ciclo anomalías en los cromosomas , parecidas a los reordenamientos complejos observados en muchos tumores sólidos.