Desenvolvimento de novos inibidores da enzima cruzaína de T. cruzi

Abstract

El proyecto consistió en el desarrollo de nuevos inhibidores de la enzima cruzaína del T. cruzi, parásito causador de la enfermedad de Chagas, utilizando estrategias de química medicinal, síntesis orgánica y técnicas computacionales de forma integrada. La exploración consideró la identificación del compuesto líder y posterior desarrollo de compuestos análogos a lo largo de la estructura química. Seguido de una evaluación de la actividad biológica en la enzima y el parásito, además de la citotoxicidad. Perfilando compuestos bioactivos con valores de IC50 < 5 μM contra la enzima, evidenciando la importancia de la serie de estudio para posteriores exploraciones que permitan complementar el perfil biológico y evaluar la farmacocinética.

O projeto consiste no desenvolvimento de novos inibidores da enzima cruzaína de T. cruzi usando de forma integrada, estratégias computacionais de docagem e técnicas experimentais em síntese orgânica. O T. cruzi é causador da doença de Chagas, doença negligenciada vetorial transmitida pelo inseto conhecido como Barbeiro. A doença de Chagas afeta principalmente países subdesenvolvidos, mas na atualidade esta expandida mundialmente. Apesar da grande preocupação mundial, o benzonidazol e o nifurtimox são os únicos dois medicamentos disponibilizados, mas apresentam efeitos colaterais e pouca eficácia sendo necessário o desenvolvimento de novos medicamentos. Este projeto começou com a determinação do composto líder através do uso de ferramentas computacionais. Depois de realizar a escolha do líder, este foi submetido a análises biológicas que serviram de parâmetros para o planejamento de compostos análogos. Nesta etapa, técnicas em química medicinal foram usadas para conseguir a síntese dos compostos análogos. Assim, o líder foi dividido em cinco regiões e em cada uma delas foram realizadas modificações estruturais. Depois de ter sintetizado os análogos, foram feitos testes biológicos de citotoxicidade, contra a cruzaína e contra o T. cruzi. Desse modo se buscou aperfeiçoar a potência biológica do líder usando de forma integrada testes biológicos e ferramentas computacionais de docagem. Finalmente, usando esta estratégia foram sintetizados 17 novos candidatos a inibidores da enzima cruzaína com resultados promissores, com valores médios de IC50 < 5µM.