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Title: Búsqueda de potenciales inhibidores de HSP90 de P. falciparum mediante tamizaje virtual basado en farmacóforos
Other Titles: Searching for potential P. falciparum HSP90 inhibitors by pharmacophore-based virtual screening
Advisor(s): Quiliano Meza, Miguel Angel
OCDE field: https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.00; http://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.00.00
Issue Date: 27-Oct-2022
Institution: Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (UPC)
Abstract: Introducción: La malaria representa uno de los mayores problemas de salud pública. La creciente farmacorresistencia hace necesaria la búsqueda de nuevas alternativas farmacoterapéuticas. La proteína de choque térmico HSP90 de Plasmodium falciparum (pfHSP90) emerge como una diana terapéutica importante debido al rol que cumple en procesos de regulación celular esenciales para la supervivencia del parásito. Objetivo: Diseñar, refinar y evaluar In silico modelos farmacofóricos para la búsqueda de potenciales inhibidores de la proteína pfHSP90 mediante el uso de una plataforma de tamizaje masivo. Métodos: Investigación experimental In silico. Se desarrolló un protocolo de acoplamiento molecular el cual fue validado. Posteriormente, dos modelos farmacofóricos fueron diseñados utilizando la información tridimensional del receptor. Estos modelos fueron refinados y validados utilizando moléculas activas e inactivas frente a pfHSP90. Finalmente, estos fueron usados en un tamizaje virtual masivo. Resultados: Los modelos farmacofóricos C y D fueron obtenidos. Ambos modelos presentaron “excelentes” parámetros de validación teórica según literatura (para C Se: 1, Sp: 0.958 y AUC-ROC: 1.0; para D Se: 1, Sp: 1 y AUC-ROC: 1.0). Producto del tamizaje virtual masivo a la base de datos ChEMBL 21 de 1,578,014 moléculas, se obtuvieron 06 hits los cuales después de ser analizados se redujeron a 04 potenciales inhibidores. Conclusiones: Se diseñó, optimizó, validó y evaluó In silico dos modelos farmacofóricos para los compuestos de la familia C y D a través de la aproximación basada en el receptor. Posteriormente, producto del tamizaje virtual masivo se identificaron 04 potenciales inhibidores de la proteína pfHSP90.

Introduction: Malaria represents one of the biggest public health problems. The growing drug resistance makes it necessary to search for new pharmacotherapeutic alternatives. Plasmodium falciparum heat shock protein HSP90 (pfHSP90) emerges as an important therapeutic target due to its role in cell regulation processes essential for parasite survival. Objective: To design, refine and evaluate in silico pharmacophoric models for the search for potential inhibitors of the pfHSP90 protein through the use of a massive screening platform. Methods: In silico experimental research. A molecular docking protocol was developed and validated. Then, two pharmacophoric models were designed using the three-dimensional information of the receptor. The models were refined and validated using active and inactive molecules against pfHSP90. Finally, a massive virtual screening was performed using the models Results: Pharmacophoric models C and D were obtained. Both models presented "excellent" theoretical validation parameters according to the literature (for C Se: 1, Sp: 0.958 and AUC-ROC: 1.0; for D Se: 1, Sp: 1 and AUC-ROC: 1.0). As a result of the massive virtual screening of ChEMBL 21 database of 1578014 molecules, 06 hits were obtained which, after being analyzed, were reduced to 04 potential inhibitors. Conclusions: Two pharmacophoric models for family C and D compounds were designed, optimized, validated, and evaluated in silico through the structure-based approach. Subsequently, due to massive virtual screening, 04 potential inhibitors of the pfHSP90 protein were identified.
Discipline: Medicina
Grade or title grantor: Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (UPC). Facultad de Ciencias de la Salud
Grade or title: Médico cirujano
Juror: Puyen Guerra, Zully; Evangelista Falcon, Wilfredo; Mory Arciniega, Claudia
Register date: 15-Mar-2023; 15-Mar-2023



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