Estudio in silico del proceso de dormancia de Mycobacterium tuberculosis mediante un modelo de redes booleanas

Abstract

La tuberculosis, cuyo agente causal es Mycobacterium tuberculosis (MTB), presenta dos tipos de infección: una activa con una alta tasa de mortalidad, y otra inactiva denominada infección latente de tuberculosis (ILTB), con una elevada prevalencia que alcanza a la cuarta parte de la población mundial. Durante la ILTB, MTB se encuentra en estado de dormancia, caracterizado por una baja actividad metabólica. Ante un debilitamiento del sistema inmunológico del huésped, el patógeno puede reactivarse y provocar una infección activa. Sin embargo, hasta la fecha se desconocen los mecanismos moleculares involucrados en la transición de la dormancia a la reactivación. Las redes booleanas permiten modelar sistemas complejos y sus atractores representan estados estables del sistema que pueden asociarse a estados celulares, por lo tanto, pueden ser validados con datos experimentales de expresión genética en dichos estados. En este estudio, se ha obtenido un modelo booleano de la red de dormancia de MTB, producto de la modificación de un modelo inicial propuesto por Bose y colaboradores e integrando los datos más recientes de ChipSeq y de expresión genética durante la dormancia y la reactivación. Esta red contiene 26 genes de MTB involucra-dos en los procesos de dormancia y de reactivación como los factores promotores de resucitación (Rpf): RpfC, RpfD, RpfE y el gen hspX vinculado a las citoquinas del huésped. Tres de los atractores de esta red, se corresponden con los estados fundamentales binarizados de MTB: Hipoxia Temprana, Hipoxia Tardía y Reactivación. Mediante mutaciones en la red, se evaluaron que nodos son necesarios para alcanzar los estados atractores. Así, se observó que los genes Rv0324 y Rv3574 son necesarios para que la red alcance el atractor de Hipoxia Tardía. Por otro lado, los genes RpfD, Rv1033c y Rv2011c son necesarios para alcanzar el atractor de Reactivación. Estos resultados sugieren un posible rol terapéutico de estos últimos genes como dianas terapéuticas para el desarrollo de fármacos que inhiban la reactivación de la tuberculosis.

Tuberculosis, caused by Mycobacterium tuberculosis (MTB), manifests in two forms: active tuberculosis, characterized by high mortality rates, and latent tuberculosis infection (LTBI), prevalent in approximately one-fourth of the global population. During LTBI, MTB enters a dormant state characterized by low metabolic activity. Upon weakening of the host's immune system, the pathogen can reactivate, leading to active infection. However, the molecular mechanisms underlying the transition from dormancy to reactivation remain poorly understood to date. Boolean networks enable modeling of complex systems, with their attractors representing stable system states that can correspond to cellular states, and can be vali-dated with experimental gene expression data in those states. In this study, a Boolean model of MTB dormancy network was developed by modifying an initial model proposed by Bose et al., integrating recent ChipSeq and gene expression data during dormancy and reactivation phases. This network encompasses 26 MTB genes involved in dormancy and reactivation processes, including resuscitation-promoting factors (Rpfs) such as RpfC, RpfD, RpfE, and the hspX gene linked to host cytokines. Three attractors of this network correspond to fundamental binary states of MTB: Early Hypoxia, Late Hypoxia, and Reactivation. Through mutations in the network, it was evaluated which nodes are necessary to reach the attractor states. Thus, it was observed that genes Rv0324 and Rv3574 are required for the network to reach the Late Hypoxia attractor. Furthermore, genes RpfD, Rv1033c, and Rv2011c are necessary to reach the Reactivation attractor. These findings suggest a potential therapeutic role for these latter genes as therapeutic targets for the development of drugs to inhibit tuberculosis reactivation.