Análisis de dinámica molecular y energía libre de interacción de la variante gamma en complejo con hACE-2

Abstract

A tres años del inicio de la pandemia el virus continúa evolucionando, ahora dentro del clado de la variante omicrón. A lo largo de este periodo, gracias a los esfuerzos en investigación básica y clínica, la pandemia está cediendo hacia una posible endemia. El presente artículo se realizó dentro de este marco de aprendizaje con el objetivo de generar nuevas metodologías para abordar el estudio de la estructura-función del virus SARS-CoV-2. Entre diciembre del 2020 y junio del 2021, la variante gamma trajo consigo una oleada de infecciones y decesos que azotaron a la población mundial, afectando principalmente a Sudamérica. Las mutaciones K417T, E484K y N501Y fueron previamente descritas de manera experimental dejando vacíos en cuanto al efecto que tuvieron sobre la transmisibilidad. A fin de complementar los estudios previos, con el artículo publicado objeto de este informe se abordó el efecto de las mutaciones mediante simulaciones de dinámica molecular y el análisis termodinámico de la energía libre de interacción a partir de la obtención de la energía de afinidad mediante dos métodos: (1) uno modificado para el cálculo de la contribución electrostática de MM-PBSA (“Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area”) y (2) uno propuesto por los autores para obtener la contribución por residuo de la entropía de interacción. Los resultados indican una compensación energética entre las mutaciones K417T y E484K, y la mutación N501Y comprende un efecto inesperado sobre la configuración estereoquímica del residuo Y495. Con ello, el artículo no sólo correlaciona los resultados previamente publicados, sino que expone nuevas características asociadas a la contribución particular de las mutaciones. Sumado a ello, una metodología que puede ser empleada para futuras investigaciones en el campo de la inmunobioinformática.

Three years after the start of the pandemic, the virus continues to evolve, now within the clade of the omicron variant. Throughout this period, thanks to efforts in basic and clinical research, the pandemic is giving way to a possible endemic. This article was carried out within this learning framework with the aim of generating new methodologies to address the study of the structure-function of the SARS-CoV-2 virus. Between December 2020 and June 2021, the gamma variant brought with it a wave of infections and deaths that hit the world population, mainly affecting South America. The K417T, E484K and N501Y mutations were previously described experimentally, leaving gaps regarding the effect they had on transmissibility. In order to complement previous studies, the article published as the subject of this report addressed the effect of mutations through molecular dynamics simulations and the thermodynamic analysis of the free energy of interaction from obtaining the affinity energy using two methods: (1) one modified for the calculation of the electrostatic contribution of MM-PBSA (“Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area”) and (2) one proposed by the authors to obtain the contribution per residual of the interaction entropy. The results indicate an energetic trade-off between the K417T and E484K mutations, and the N501Y mutation comprises an unexpected effect on the stereochemical configuration of the Y495 residue. With this, the article not only correlates previously published results, but also exposes new characteristics associated with the contribution of mutations. Added to this, a methodology that can be used for future research in the field of immunological bioinformatics.