Luminal Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Acceptability of Four Rectal Microbicide Vehicle Candidates in the Distal Colon

Abstract

Due to the risk of HIV infection, a rectal microbicide (RM) is needed as a prophylactic. This clinical study evaluated the pharmacokinetics luminal and pharmacodynamics of four candidate formulations as MR vehicles. Eight men participated in this randomized, partially blinded comparative study. Formulations aqueous fluid (AF), aqueous gel (AG), lipid fluid (LF) and lipid gel (LG), were mixed with diethylenetriaminepentaacetic acid labeled with Technetium-99m and administered intrarectically. One hour later, colon biopsies and brushings were obtained using sigmoidoscopy. SPEC/CT images were obtained at 2, 4, and 24 hours. Colonic distribution was described using concentration-distance (Dmax) parameters. Colonic histology did not find differences in epithelial denudation. Luminal concentrations of AG and LF and tissue concentrations of LF showed a significant decrease (p<0.05) compared to AF. The permeability of lipid products was significantly higher than in aqueous products (p<0.05). Colonic distribution showed a significantly shorter Dmax at 4-hours than at 2-hours (p=0.014). LF had a significantly shorter Dmax than AF (p=0.009). This study has shown that AF, AG and LG formulations do not damage the colonic epithelium. All formulations showed a decrease in colonic distribution over time. The lipid formulations showed greater permeability than the aqueous ones.

Debido al riesgo de infección por HIV, se necesita un microbicida rectal (MR) como profiláctico. Este estudio clínico evaluó la farmacocinética luminal y farmacodinamia de cuatro formulaciones candidatas como vehículos de MR. Ocho hombres participaron en este estudio comparativo, aleatorizado y parcialmente ciego. Formulaciones fluido acuoso (AF), gel acuoso (AG), fluido lipídico (LF) y gel lipídico (LG), fueron mezcladas con ácido dietilentriaminopentaacético marcado con Tecnecio-99m y administradas vía intrarrectal. Una hora después, mediante sigmoidoscopia se obtuvieron biopsias de colon y cepillados. Imágenes SPEC/CT se obtuvieron a las 2, 4 y 24 horas. Distribución colónica se describió mediante parámetros de concentración-distancia (Dmax). Histología colónica no encontró diferencias en denudación epitelial. Concentraciones luminales de AG y LF y concentraciones tisulares de LF mostraron una disminución significativa (p<0.05) en comparación con AF. La permeabilidad de productos lipídicos fue significativamente mayor que en los acuosos (p<0.05). Distribución colónica mostró una Dmax a las 4-horas significativamente más corta que a las 2-horas (p=0.014). LF tuvo una Dmax significativamente más corta que el AF (p=0,009). Este estudio ha demostrado que las formulaciones AF, AG y LG no dañan el epitelio colónico. Todas las formulaciones mostraron disminución en la distribución colónica con el tiempo. Las formulaciones lipídicas mostraron mayor permeabilidad que las acuosas.