Dise?o, refinamiento y evaluaci?n in silico de modelos farmacof?ricos 3D para la b?squeda de nuevos inhibidores de PKNG de Mycobacterium tuberculosis mediante el tamizaje virtual masivo de mol?culas

Abstract

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis que, a pesar de ser prevenible y curable, viene siendo considerada un riesgo para la salud p?blica debido a su incidencia y prevalencia a nivel mundial. Pese a la disponibilidad de f?rmacos antituberculosos, la existencia de cepas multirresistentes y extremadamente resistentes conlleva a la b?squeda de nuevas dianas esenciales. PknG es una prote?na serina/treonina quinasa que juega un rol crucial en la supervivencia de esta micobacteria, as? como tambi?n en la prevenci?n de la fusi?n fagosoma-lisosoma evitando la degradaci?n y permiti?ndole vivir en estado de latencia dentro de los macr?fagos hasta tener las condiciones adecuadas en el organismo del hospedero para volver a proliferar causando nuevamente la enfermedad. La presente tesis dise??, optimiz?, valid? y evalu? in silico cuatro modelos farmacof?ricos para los compuestos de la serie A-C y aminopirimidinas. Los modelos fueron usados posteriormente en conjunto con el cl?ster virtual ?Drug Hunter? en Amazon Web Service (AWS) para realizar tamizajes virtuales usando las bases de datos ChEMBL21 de 1,578,014 mol?culas y ProdNat de 111,000 mol?culas. Los tamizajes arrojaron 689 hits en ChEMBL21 y 222 hits en ProdNat. Finalmente, los hits se redujeron a 32 candidatos despu?s de ser analizados mediante c?lculos de acoplamiento molecular, an?lisis de energ?a de uni?n, puntaje de Pharmacophore Fit-score, interacciones de importancia dentro del sitio activo y disponibilidad comercial ( 27 candidatos de ChEMBL21 y 5 candidatos de ProdNat). Esta investigaci?n se realiz? en el Centro de Investigaci?n e Innovaci?n de la Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (UPC) con el apoyo econ?mico de CONCYTEC-FONDECYT.