Determinación por simulación de dinámica molecular del efecto del PH en las interacciones APOE4 – β- amiloide y APOE4 - heparina y su influencia en las energías de acoplamiento correlacionado con la enfermedad de Alzheimer

Abstract

El Alzheimer es una enfermedad que afecta la memoria, las funciones ejecutivas y el lenguaje, siendo la forma más común de demencia. Diversos estudios muestran que la proteína ApoE está relacionado con la amiloidosis y en particular, la isoforma ApoE4 es considerada como uno de los factores genéticos de mayor riesgo en el desarrollo de la enfermedad. En este trabajo de tesis se presenta los resultados obtenidos de la investigación realizada sobre el efecto que tiene el pH en las estructuras e interacciones de la ApoE4, el β- amiloide y la heparina, utilizando herramientas de la química computacional. En esta investigación se analizó la afinidad energética que tiene el péptido de β-amiloide, en su isoforma de 42 residuos, con la ApoE4 y se propone a la heparina como fármaco candidato a tomar en cuenta para tratamientos que ayuden a paliar la enfermedad. La elección de la heparina para este estudio se debe a que esta molécula tiene asociada gran cantidad de propiedades terapéuticas entre las que destacan sus propiedades anticoagulantes, modulación de diversas proteasas y actividad antiinflamatoria. Para solventar los objetivos planteados, se usaron diversas metodologías que consistieron en la optimización y estabilización de las estructuras mediante métodos de Dinámica Molecular (ApoE3, ApoE4 y β-amiloide) y de química cuántica (heparina). Además, se realizaron acoplamientos moleculares entre la ApoE4 y el β-amiloide como de la ApoE4 y la heparina a pH5 y pH7. Finalmente se realizó el análisis energético de estas interacciones haciendo uso de la metodología MM/PBSA. Los resultados mostraron que a pH7 la ApoE4 es menos estable, más compacta y tiene una mayor fluctuación que la ApoE3. Mientras que a pH5, la ApoE4 tiene una mayor vibración estructural y una lenta convergencia con respecto a la ApoE3. En el estudio de sus propiedades electrostáticas a pH7 ambas estructuras mostraron una mayor proporción de zonas nucleofílicas, mientras que a pH5, ambas proteínas ApoE mostraron una mayor proporción de zonas electrofílicas. Con respecto al β-amiloide, se evidenció que ésta es una estructura que estabiliza rápidamente a pH7, mientras que a pH5 la fluctuación es alta. En ambos pH´s su compactación fue alta. En el caso de las superficies electrostáticas se observó que a pH7 las interacciones del β-amiloide con las zonas electrofílicas son más fuertes, mientras que a pH5 el β-amiloide está más dispuesto a interaccionar con estructuras electrostáticas. A partir del análisis energético de los complejos analizados, se observó que a VIII pH7 la heparina puede ser un fármaco capaz de bloquear los sitios de interacción del β- amiloide pudiendo impedir la interacción directa con la ApoE4. Mientras que a pH5 la heparina sigue siendo afín a la estructura de la ApoE4, presentando energías que pudieran competir en los cuatro sitios de interacción analizados, lo cual nos indica que la heparina representa una buena opción para posibles tratamientos contra el Alzheimer.