Evaluación de la Interacción de los Ciclótidos Pertenecientes a la Familia Rubiaceae Ubicados en el Territorio Peruano con los Oligómeros del Β-Amiloide Normal y de los β-Amiloides Mutados Presentes en la Enfermedad del Alzheimer Mediante el uso de Mecánica Molecular.”

Abstract

La prevalencia de la enfermedad del Alzheimer se incrementará en países en vías de desarrollo en los próximos 30 años. Existen 2 clases de Alzheimer; la primera es el Alzheimer Tardío (EAITA) que se expresa en el gen de la APOE 4. La segunda es el Alzheimer Temprano (EAITE) y se desarrolla por mutaciones en los genes de la PPA, las más importantes son: ártica(E22G), holandesa(E22Q), flamenca(A21G) e italiana(E22K). Estudios adicionales han mostrado que el β-amiloide juega un rol importante cuando forma agregados (oligómeros) en la sinapsis, llevando a una pérdida disfuncional de la memoria y a una muerte neuronal. En la actualidad, los fármacos aprobados por la FDA sólo atenúan los síntomas de la enfermedad por un periodo de tiempo, por lo cuál no existe un tratamiento que pueda detener el desarollo de la enfermedad. Por otro lado, los productos naturales han demostrado tener un efecto neuroprotector hacia los oligomeros de β-amiloide. Por ende, el objetivo del presente estudio fue usar ciclótidos (metabolitos secundarios) para desestabilizar el oligómero del β-amiloide normal y los oligómeros de β-amiloides mutados usando mecánica molecular. Primero, se obtuvo el dodecámero de β-amiloide normal a partir del PDB:2MXU, con esta estructura se construyeron las cuatro mutaciones. Luego, se preparó el dodecámero de β-amiloide normal, los dodecámeros mutados y los ciclótidos con iones y moléculas de agua para simular un ambiente fisiológico. Se realizó una simulación de dinámica molecular de 100 ns usando el ensamble canónico para mantener el número de átomos, volumen y temperatura constantes a lo largo de la simulación. Finalmente, se realizó un acoplamiento molecular con el ciclótido más estable con cada uno de los dodecámeros. Nuestros hallazgos mostraron que el ciclótido logró desestabilizar el dodecámero flamenca, lo que conllevaría a una mejora cognitiva en las etapas tempranas del EAITE. Palabras clave: Alzheimer, ciclótidos, mecánica molecular.