Exploration of novel inhibitors of mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase for tuberculosis treatment

Abstract

Tuberculosis is a lethal illness caused by Mycobacterium tuberculosis, considered, to date, the second global cause of death. Despite this fact, the treatment still relies on 40-year-old paradigms, and with the rise of resistant tuberculosis cases and complications due to HIV coinfection, the need for new anti-tuberculosis agents becomes urgent. An attractive target to consider for designing new drugs to fight tuberculosis is the enzyme Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase (MtbDHFR), key macromolecule in the folate pathway whose inhibition would arrest DNA synthesis in the bacteria and lead to its death. This thesis explores the molecular scaffolds reported during the last decade as virtual and in vitro inhibitors of MtbDHFR that could be used as leads for further development. Also, it covers the state of the art of MtbDHFR, in comparison with its human counterpart and the strategies used in the discovery of the selected inhibitors.

La tuberculosis, enfermedad letal causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, es considerada a la fecha la segunda principal causa de muerte a nivel global. A pesar de ello, el tratamiento contra la tuberculosis todavía se basa en paradigmas propuestos hace más de 40 años, y, con el incremento en los casos de tuberculosis resistente a fármacos y las complicaciones debido a la infección simultánea con VIH, la necesidad de identificar nuevos agentes contra la tuberculosis es una realidad. Un blanco terapéutico a considerar en esta lucha es la enzima dihidrofolato reductasa de Mycobacterium tuberculosis (MtbDHFR), una macromolécula clave en el ciclo del folato cuya inhibición detendría la síntesis del ADN en la bacteria, llevándola a su muerte. Esta tesis busca explorar los esqueletos moleculares de inhibidores de MtbDHFR – virtuales e in vitro – reportados en la literatura durante la última década, los cuales podrían ser empleados como moléculas líderes para un posterior desarrollo. Además, en esta tesis se cubre el estado del arte de la MtbDHFR, en comparación con su contraparte humana, y las estrategias usadas para el descubrimiento de los inhibidores aquí presentados.