Modelamiento estructural y dinámico de la red de regulación transcripcional de la miogénesis embrionaria en Mus musculus

Abstract

Las primeras células del linaje muscular se forman por un proceso llamado miogénesis durante el desarrollo embrionario. En mamíferos, la miogénesis embrionaria se llevaa cabo después de la formación de los somitas, y los primeros mioblastos se derivan de estas estructuras. A nivel molecular existe un grupo de factores de transcripción conocidos como MRFs, que incluyen a MyoD, Myf5, Mrf4 y MyoG, los cuales se expresan en distintas etapas de la miogénesis y además controlan la expresión de genes especí ficos del linaje muscular. Externamente, la expresión de estos factores de transcripción es controlada por gradientes de morfógenos que activan rutas de señalización que inducen o reprimen la expresión de los MRFs. A pesar que durante las últimas décadas se ha generado información acerca de interacciones regulatorias específicas entre los MRFs y las rutas de señalización que los controlan, no existe un modelo global que conecte todas las relaciones biológicas y permita hacer predicciones básicas acerca del comportamiento de la red de MRFs. Por esta razón, la presente tesis plantea un modelo matemático determinístico basado en ecuaciones diferenciales ordinarias que conectan las vías de señalización Hedgehog, Wnt, Notch y TGF-β con la red de MRFs. El modelo principal consiste de 4 ecuaciones diferenciales y 17 parámetros. La estimación de los valores de los parámetros se realizó con el método de mínimos cuadrados. Además, se exploraron diferentes modelos, con cada ruta analizada de manera individual y colectiva. Los resultados muestran mapas de activación de la red para diferentes concentraciones de morfógenos, lo que puede servir como guía para futuros estudios experimentales o de inducción. El presente modelo abre una puerta y hace un primer esfuerzo para unificar los avances en la biología de regulación de la miogénesis embrionaria en mamíferos.