Búsqueda de potenciales inhibidores del ensamblaje de la cápside del virus de la hepatitis B mediante el tamizaje virtual masivo basado en farmacóforo

Abstract

Introducción: La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema de salud global por su riesgo de cronicidad, mortalidad y limitaciones terapéuticas. Los moduladores del ensamblaje de la cápside resultan una alternativa terapéutica atractiva.

Objetivos: Diseñar, refinar y evaluar In silico modelos farmacofóricos para la búsqueda de potenciales inhibidores del ensamblaje de la cápside del VHB mediante el uso de una plataforma de tamizaje virtual masivo.

Metodología: Se realizó un estudio experimental In silico para diseñar, refinar y validar modelos farmacofóricos basado en el ligando y el receptor para la serie heteroarildihidropirimidinas (HAPs). Estos se usaron para el tamizaje virtual masivo de la base de datos ChEMBL28 de 2 680 904 moléculas. Además, se validó un protocolo de acoplamiento molecular para realizar el análisis de los hits.

Resultados: Ambos modelos fueron validados teóricamente mostrando un excelente desempeño (Basado en el ligando: Sensibilidad: 90%, Especificidad: 98%, AUC-ROC: 94% |Basado en el receptor: Sensibilidad: 100%, Especificidad: 97%, AUC-ROC: 98%). Producto del tamizaje masivo se encontraron 500 hits que se analizaron mediante acoplamiento molecular con la cavidad D del cristal 5E0I. Se identificó 14 potenciales inhibidores del ensamblaje de la cápside de VHB, destacando los compuestos UPC_VHB001, UPC_VHB002 y UPC_VHB009.

Conclusiones: Se diseñó, refinó y evaluó In silico dos modelos farmacofóricos basado en el ligando y el receptor para la serie HAPs. El tamizaje virtual masivo y el análisis de acoplamiento molecular permitieron identificar 14 potenciales inhibidores del ensamblaje de la cápside del VHB.

Introduction: Hepatitis B virus (HBV) infection is a global health problem due to its high risk of chronicity and mortality, in addition to the limited therapeutic options. Capsid assembly modulators represent an attractive therapeutic alternative.

Objectives: Design, refine and evaluate In silico pharmacophoric models to search for potential inhibitors of HBV capsid assembly using a massive virtual screening platform.

Methods: An In silico experimental study was conducted to design, refine, and validate two pharmacophoric models through ligand-based and structure-based approaches. These were used to perform a massive virtual screening of the ChEMBL28 database of 2,680,904 molecules. Additionally, a molecular docking protocol was validated to analyze the hits.

Results: Both models were theoretically validated and demonstrated an excellent performance (Ligand-based: Sensitivity: 90%, Specificity: 98%, AUC-ROC: 94% | Structure-based: Sensitivity: 100%, Specificity: 97%, AUC-ROC: 98%). As a result of the massive virtual screening, 500 hits were found, which were analyzed by molecular docking with cavity D of the 5E0I crystal. 14 potential inhibitors of HBV capsid assembly were identified, highlighting the compounds UPC_VHB001, UPC_VHB002 and UPC_VHB009.

Conclusions: Two pharmacophoric models for the HAP series through ligand-based and structure-based approaches were designed, refined and evaluated In silico. Massive virtual screening and molecular docking analysis allowed the identification of 14 potential inhibitors of HBV capsid assembly.