Eficacia y seguridad de los inhibidores del punto de control inmune en pacientes con cáncer renal avanzado o metastásico: revisión sistemática

Abstract

Introducción El cáncer renal representa el 2% de todos los diagnósticos de cáncer a nivel mundial. Las primeras líneas de tratamiento en pacientes en estadios avanzados han estado limitadas, principalmente por la elevada toxicidad. Dentro de las nuevas líneas de tratamiento destacan los inhibidores de los puntos de control inmune (IPI) (anti PD-1/anti PDL-1/anti CTLA-4), estos han demostrado una mayor sobrevida global, una mejor calidad de vida y un mejor perfil de seguridad en otros tipos de cáncer cuando han sido comparados con la terapia estándar. Objetivo Revisar la literatura sobre la eficacia y seguridad de los inhibidores del punto de control inmune (IPI) en el tratamiento de primera o segunda línea del cáncer renal metastásico o avanzado, en comparación a la terapia estándar. Materiales y métodos Realizamos una búsqueda en Medline (Pubmed), Embase (Ovid), Web of Science, LILACs y la biblioteca Cochrane hasta mayo 2019. Además de fuentes de literatura gris (registros de ensayos clínicos y conferencias de cáncer). PROSPERO ID: CRD42017077661.

Resultados Seleccionamos 05 estudios, 04 en primera línea y 01 en segunda línea. En el caso del tratamiento de primera línea dos estudios encontraron diferencia significativa, con una mayor sobrevida en el grupo que recibía IPI frente a sunitinib. Es así que en el estudio Checkmate 214 se encontró un HR de 0,68 (IC99,8%: 0,49 a 0,95) para nivolumab + ipilimumab, y Keynote 426 un HR de 0,53 (IC95%: 0,38 a 0,74) para pembrolizumab + axitinib. Además, dos estudios encontraron diferencia significativa en sobrevida libre de progresión. El estudio Javelin 101 reportó una SLP de 12,5 meses para avelumab + axitinib y de 8,4 meses para sunitinib (HR: 0,69; IC95%: 0,56 a 0,84). Similares resultados se encontraron en el estudio Keynote 426 comparando pembrolizumab + axitinib frente a sunitinib (15,1 meses frente a 11,1 meses; HR: 0,69; IC95%: 0,57 a 0,84). Tres de los cuatro ensayos clínicos encontraron diferencia significativa en la tasa de respuesta objetiva frente a sunitinib, tanto para la combinación de nivolumab con ipilimumab (38,7% frente a 32,9%; RR: 1,20; IC95%: 1,02 a 1,41), como para la combinación de avelumab y axitinib (55,8% frente a 30,2%; RR: 1,85; IC95%: 1,57 a 2,18), y la combinación de pembrolizumab y axitinib (59,2% frente a 35,6%; RR: 1,66; IC95%: 1,43 a 1,92). En seguridad, la mayoría de estudios reportaron una ligera menor frencuencia de eventos adversos en los grupos que recibían algún IPI frente a sunitinib, que fue estadísticamente significativa sólo en el estudio Checkmate 214 (RR: 0,92; IC95%: 0,86 a 0,98). En relación a los eventos adversos grado 3 o más, tres estudios reportaron mayor frecuencia de éstos en los que recibieron algún IPI siendo sólo estadísticamente significativa en los que recibieron atezolizumab + bevacizumab (RR: 0,74; IC95%: 0,64 a 0,85). Mientras que un estudio reportó mayor frecuencia de eventos adversos grado 3 o más con sunitinib (RR: 0,74; IC95%: 0,66 a 0,83). Por último, la mayoría de estudios reportó mayor número de muertes por toxicidad en el grupo que recibía IPI frente a sunitinib. En el tratamiento de segunda línea, nivolumab tuvo una diferencia significativa en la sobrevida global (HR: 0,73; IC98.5%: 0,57-0,93) y la tasa de respuesta objetiva (RR: 4,69; IC95%: 3,02-7,28). Además, presento una menor frecuencia de eventos adversos a comparación de everolimus. Es importante señalar que solo dos estudios evaluaron la calidad de vida relacionado a la salud, CheckMate 025 donde, nivolumab demostró sostener y mejorar los índices de calidad de vida respecto a everolimus; sin embargo, en CheckMate 214 esta variable no se estudió en la población total, sino en un subgrupo cuyo IMDC score fue mediano o peor pronóstico. En el estudio en mención, la intervención demostró mejorar la calidad de vida. Cabe resaltar, que por tratarse de estudios de tipo ensayo abierto los cinco artículos seleccionados tuvieron una calificación de alto riesgo de sesgo, lo cual podría influir en los resultados tanto de la intervención como el control. Conclusión A pesar de que la mayoría resultados expuestos demuestran una superioridad respecto a los tratamientos de primera línea, éstos provienen de estudios con alto riesgo de sesgo. Por lo que consideramos que aún se necesitan más estudios para confirmar que los IPI son eficaces y seguros en el tratamiento de pacientes con cáncer renal metastásico o avanzado.

Introduction Kidney cancer accounts for 2% of all cancer diagnoses worldwide. The first lines of treatment in patients in advanced stages have been limited, mainly due to the high toxicity. Among the new lines of treatment, the immune control point inhibitors (IPI) (anti PD-1 / anti PDL-1 / anti CTLA-4) stand out, these have shown a greater overall survival, a better quality of life and a better safety profile in other types of cancer when they have been compared to standard therapy.

Objective Review the literature on the efficacy and safety of immune control point inhibitors (IPI) in the first- or second-line treatment of metastatic or advanced renal cancer, compared to standard therapy.

Materials and methods We conducted a search in Medline (Pubmed), Embase (Ovid), Web of Science, LILACs and the Cochrane Library until May 2019. In addition to gray literature sources (clinical trial records and cancer conferences). PROSPERO ID: CRD42017077661.

Results We selected 05 studies, 04 in the first line and 01 in the second line. In the case of first-line treatment, two studies found a significant difference, with greater survival in the group receiving IPI versus sunitinib. Thus, in the Checkmate 214 study, a HR of 0.68 (IC99.8%: 0.49 to 0.95) was found for nivolumab + ipilimumab, and Keynote 426 a HR of 0.53 (95% CI: 0, 38 to 0.74) for pembrolizumab + axitinib. In addition, two studies found significant difference in progression-free survival. The Javelin 101 study reported a 12.5-month SLP for avelumab + axitinib and 8.4 months for sunitinib (HR: 0.69; 95% CI: 0.56 to 0.84). Similar results were found in the Keynote 426 study comparing pembrolizumab + axitinib against sunitinib (15.1 months versus 11.1 months; HR: 0.69; 95% CI: 0.57 to 0.84). Three of the four clinical trials found a significant difference in the objective response rate against sunitinib, both for the combination of nivolumab with ipilimumab (38.7% vs. 32.9%; RR: 1.20; 95% CI: 1, 02 to 1.41), as for the combination of avelumab and axitinib (55.8% vs. 30.2%; RR: 1.85; 95% CI: 1.57 to 2.18), and the combination of pembrolizumab and axitinib (59.2% vs. 35.6%; RR: 1.66; 95% CI: 1.43 to 1.92). About safety, the majority of studies reported a slightly lower frequency of adverse events in the groups receiving some IPI versus sunitinib, which was statistically significant only in the Checkmate 214 study (RR: 0.92; 95% CI: 0.86 a 0.98). In relation to adverse events grade 3 or more, three studies reported a higher frequency of these in those who received some IPI being only statistically significant in those who received atezolizumab + bevacizumab (RR: 0.74; 95% CI: 0.64 to 0.85). While one study reported a higher frequency of grade 3 adverse events or more with sunitinib (RR: 0.74; 95% CI: 0.66 to 0.83). Finally, the majority of studies reported a higher number of toxicity deaths in the group receiving IPI versus sunitinib. In the second-line treatment, nivolumab had a significant difference in overall survival (HR: 0.73; IC98.5%: 0.57-0.93) and the objective response rate (RR: 4.69; IC95 %: 3.02-7.28). In addition, Nivolumab present lower frequency of adverse events compared to everolimus. It is important to note that only two studies evaluated health-related quality of life, CheckMate 025 where, nivolumab was shown to sustain and improve the quality of life indices with respect to everolimus; however, in CheckMate 214 this variable was not studied in the total population, but in a subgroup whose IMDC score was medium or worse prognosis. In the study in question, the intervention proved to improve the quality of life. It should be noted that, since they were open-ended studies, the five selected articles had a high risk of bias rating, which could influence the results of both the intervention and the control. Conclusion Although most of the exposed results demonstrate superiority over the first-line treatments, they come from studies with a high risk of bias. Therefore, we believe that further studies are needed to confirm that IPIs are effective and safe in the treatment of patients with metastatic or advanced renal cancer.