Engineering Advanced Microbiome Therapeutics Using E. coli Nissle 1917 for Bile Acid and Neurodegenerative Related Disorders

Abstract

Los avances en la síntesis y secuenciación del ADN y una comprensión más profunda de los mecanismos biológicos y bioquímicos han permitido el desarrollo de microbios modificados y ha acelerado la velocidad a la que se construyen, prueban y optimizan. Esto ha llevado a la revolución de la biotecnología y su posterior aplicación a través de diferentes campos industriales. Si bien estos avances han tenido repercusiones significativas en el descubrimiento de nuevos fármacos y una mayor eficiencia en las capacidades de producción derivadas de fermentaciones microbianas, el sector médico no se ha beneficiado completamente del inmenso potencial que ofrece la biotecnología. Con el advenimiento de la investigación del microbioma, las enfermedades se están entendiendo desde una perspectiva diferente, teniendo en cuenta el papel que las bacterias que habitan en nuestro cuerpo tienen frente a estos eventos y cómo modulan positiva o negativamente las enfermedades. Desde este punto de vista, los microorganismos modificados tienen el potencial de ser mucho más que simples fábricas de células. Las cepas probióticas modificadas, por ejemplo, podrían orientarse para abordar enfermedades en el sitio, respondiendo a las necesidades del paciente y a las señales ambientales donde se han establecido. Esto podría resultar ser un enfoque novedoso para el tratamiento de enfermedades crónicas, que a menudo perjudican un estilo de vida normal, afectando profundamente la calidad de vida de los pacientes. En la misma línea de pensamiento, la cantidad de evidencia que respalda está inclinando la balanza hacia un tratamiento más personalizado, ya que se considera que una mayor comprensión de cómo se absorben, metabolizan, regulan y degradan los medicamentos depende en gran medida de las características de cada individuo. Se prevén terapias avanzadas de microbioma (AMT) para abordar los obstáculos que la medicina moderna ha cruzado. Estos microbios modificados podrían potencialmente colonizar el entorno de elección, dentro del cuerpo humano para brindar una acción terapéutica, mediante la producción de medicamentos específicos, la degradación de moléculas tóxicas o mediante la modulación de comunidades microbianas dañinas que representan un riesgo para el bienestar normal. Además, el desarrollo de tales cepas contribuye dramáticamente a la transición hacia una sociedad más sostenible, haciéndonos menos dependientes de los recursos naturales para las capacidades de producción, ya que estos microorganismos terapéuticos producirán los medicamentos necesarios utilizando los recursos que se encuentran normalmente en sus entornos dados. Sin embargo, esta tecnología se encuentra en sus primeras etapas y necesita más investigación para evaluar adecuadamente su potencial y comprender completamente sus capacidades. En la presente tesis, los ácidos biliares y los trastornos neurodegenerativos se toman como ejemplos para la ingeniería y el desarrollo de terapias microbianas avanzadas. Visualizándolos como posibles enfoques para abordar patologías en estas áreas, lo que permite un enfoque de tratamiento más eficaz. E. coli Nissle 1917, un probiótico bien documentado, se empleó como estructura bacteriana para dichas cepas previstas.

Advances in DNA synthesis, sequencing and a deeper understanding of biological and biochemical mechanisms have enabled the development of engineered microbes, and has expedited the speed at which they are constructed, tested and optimized. This has led to the revolution of biotechnology and its further application through different industrial fields. Even though this advancements have had significant repercussions regarding the discovery of new drugs and an increased efficiency in production capabilities derived from microbial fermentations, the medical sector has not benefited fully from the immense potential biotechnology has to offer. With the advent of microbiome research, diseases are being understood from a different perspective, taking into account the role that bacteria inhabiting our bodies have towards these events and how they modulate positively or negatively diseases. In this view, engineered microorganisms have the prospective to be much more than simple cell factories. Engineered probiotic strains, for example, could be targeted to address diseases on site, responding to the patient’s needs and to the environmental cues where they have stablished. This could prove to be a novel approach for treating chronic diseases, which often impair a normal life style, affecting deeply the life quality of patients. On the same line of thought, supporting amount of evidence is tilting the balance towards a more personalized treatment, as more insights into how drugs are absorbed, metabolized, regulated and degraded, are seen to depend greatly on the characteristics of each individual. Advanced microbiome therapeutics (AMT)s are envisioned to address the hurdles that modern medicine has come a crossed. These engineered microbes could potentially colonize the environment of choice, within the human body to deliver therapeutic action, by the production of specific drugs, degradation of toxic molecules or by modulating harmful microbial communities that pose a risk for normal wellbeing. Additionally, the development of such strains contributes dramatically to the transition into a more sustainable society, making us less dependent on natural resources for production capabilities, as these therapeutic microorganisms will produce the needed drugs by utilizing normal occurring resources in their given environments. This technology, however, is in its early stages and needs further research to properly assess its potential and fully understand its capabilities. In the present thesis, bile acid and neurodegenerative disorders are taken as examples for the engineering and development of advanced microbiome therapeutics. Envisioning them as possible approaches to address pathologies in these areas, enabling a more efficacious treatment approach. E. coli Nissle 1917, a well-documented probiotic, was employed as the bacterial chassis for such intended strains.