Detección in Silico de Neoantígenos Utilizando Transformers y Transfer Learning en el Marco de Desarrollo de Vacunas Personalizadas para Tratar el Cáncer

Abstract

personalizadas basadas en Neoantígenos. Sin embargo, el proceso para identificar Neoantígenos, es complejo y existen varias etapas para lograrlo, desde el secuenciamiento de muestras tumorales, alineamiento con muestras de tejido saludable, identificación y anotación de mutaciones, para luego proseguir con la predicción de la unión de péptidos con el MHC y posteriormente la unión del pMHC con el TCR. Si esta unión procede, el péptido en cuestión es un fuerte candidato a Neoantígenos. En este proceso, una de las fases más críticas es la predicción de la unión pMHC, lo cual ha motivado el desarrollo de esta tesis. Además, las redes neuronales Transformers han revolucionado el campo del procesamiento natural del lenguaje y se han aplicado en muchas otras áreas como en Proteómica. Esto porque las proteínas al ser representadas como secuencias de amino ácidos, son muy similares a las secuencias de palabras en una oración. Es así, que otras investigaciones han aplicado el uso de Transformers y redes neuronales con mecanismos de atención para la predicción de la unión pMHC. Adicionalmente, existen modelos pre-entrenados como TAPE, ProtBert y ESM2, estos han sido entrenados con grandes volúmenes de datos para varias tareas de Proteómica. Basados en lo anterior, en esta tesis se propone el uso de aplicar fine-tuning a TAPE, ProtBert, ESM2(t6), ESM2(t12), ESM2(t30) y ESM2(t33) para la tarea de predicción de la unión pMHC, el fine-tunning consistió en agregar un bloque BiLSTM al final del modelo. Además, se ha evaluado el uso de Gradient Accumulation Steps (GAS) y una metodología de congelamiento de capas. Luego de los experimentos, los modelos con mejores resultados fueron TAPE-GAS, que resultó de aplicar GAS a TAPE y ESM2(t6)-Freeze, que resultó de aplicar la metodología de congelamiento a ESM2. Finalmente, se compararon estos modelos con los métodos de mejor resultado en el estado del arte, tales como: NetMHCpan4.1, MHCflurry2.0, ACME, Anthem y MixMHCpred2.2. Al finalizar los experimentos, TAPE-GAS y ESM2-Freeze superaron a los otros métodos en accuracy, AUC, precisión, f1-score y MCC. En términos de AUC, TAPE-GAS y ESM2(t6)-Freeze obtuvieron 0.9841 y 0.9830 respectivamente, frente a 0.9557 y 0.9642 de NetMHCpan4.1 y MhcFlurry2.0.