Towards an Understanding of the Evolution of the HPV E6 PDZ Binding Motif

Abstract

Los VPH de alto riesgo se asocian con el desarrollo de cáncer cervical y se diferencian de los tipos de bajo riesgo por la presencia de una secuencia carboxilo terminal de 4 residuos, en la oncoproteína E6, que contiene un motivo de unión a proteínas PDZ (PBM) de la célula. Las variaciones en la secuencia del PBM afectan el número y tipo de proteínas PDZ a las que E6 se une. Adicionalmente, dentro del PBM, se encuentra un sitio de reconocimiento de quinasas, que cuando es fosforilado, regula la unión de E6 a proteínas celulares. Usando las proteínas E6 de VPH con diferentes clasificaciones filogenéticas y de riesgo, encontramos diferencias en la secuencia de los PBM que se reflejan en la selección del sustrato. Además, encontramos que la habilidad de E6 de unirse a proteínas PDZ, ha coevolucionado con la regulación mediada por fosforilación de los PBM. Adicionalmente, encontramos que la secuencia de PBM, de HPV-16, el tipo más carcinogénico, tiene una flexibilidad que no solo incluye a los residuos que conforman el PBM, sino que incluye a más residuos upstream del mismo que, a su vez, pueden ser fosforilados por diferentes quinasas.